下呼吸道耐药革兰阴性菌感染治疗策略

由于革兰阴性菌耐药严重，可选用的抗菌药物有限，而感染的患者往往具有多种基础疾病，因而治疗困难，病死率高。世界卫生组织近期也将碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌(CRE)、碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌(CRAB)和碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌(CRPA)列为最严重的耐药细菌。因此，如何合理应用抗菌药物治疗耐药革兰阴性菌感染显得日益重要。

提示

本文涵盖下呼吸道感染常见的耐药革兰阴性菌、早期诊断与正确区分定植和感染、经验性治疗与目标性治疗、优化抗菌药物使用、非抗感染综合治疗措施等内容，本文仅就优化抗菌药物使用进行阐述，感兴趣读者可订阅中华结核和呼吸杂志年第八期。

优化抗菌药物使用

CARES、CARSS及CHINET数据显示，对鲍曼不动杆菌而言，敏感度较高的抗菌药物为多黏菌素B(97%～%)和替加环素(85%～%)。铜绿假单胞菌对多黏菌素、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、环丙沙星、头孢他啶、美罗培南及亚胺培南的敏感度均在70%以上。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类(82%～98%)、酶抑制剂复合制剂(80%～96%)及阿米卡星(90%～97%)的敏感度较高。嗜麦芽窄食单胞菌对米诺环素(81%～94%)、左氧氟沙星(76%～90%)、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(67%～92%)的敏感度高。对于这些高度耐药的革兰阴性菌，使用抗菌药物时应遵循以下策略。

1根据药敏试验结果选择敏感的抗菌药物：

根由于XDR革兰阴性菌对大多数抗菌药物均不敏感，故需要选择中介或虽然耐药但仍有一定抑菌圈或最低抑菌浓度(MIC)较接近敏感(或中介)折点的抗菌药物大剂量联合治疗。这就要求微生物实验室不能仅提供细菌是否敏感的定性结果，而必须提供每一种检测药物的MIC值，以供临床医生选择。对那些虽然耐药但MIC值接近敏感折点的药物，可通过增加剂量、联合治疗以发挥协同作用来解决耐药的问题。

2联合用药：

联XDR革兰阴性菌感染时敏感的药物非常有限，对重症患者而言即使细菌药敏试验结果显示为敏感，通常也需要早期联合治疗，这样既可以提高治疗的成功率，还可以防止新的耐药性(如异质性耐药)产生。联合的原则是采用两种作用机制不同且对不同病原菌可能有协同作用的药物，其中至少有一种应是对致病菌敏感的药物。

3根据药代动力学/药效学(PK/PD)原理设定给药方案：

根对XDR革兰阴性菌应充分根据抗菌药物的PK/PD原理，通过增加给药剂量(特别是浓度依赖性药物)、分次给药(特别是时间依赖性药物)，延长某些抗菌药物的滴注时间或持续静脉滴注，以充分达到有效治疗浓度和(或)更大的TMIC比例(通常需要4×MIC)。

4充分的剂量和疗程：

在肝肾功能异常者、老年人、各种高新救治技术应用(如持续肾脏替代治疗)时，抗菌药物的剂量应适当进行调整。临床医生容易注意患者的器官功能不全，往往是降低剂量，但有可能导致治疗不足而降低疗效。在急性感染期，许多器官功能，特别是心血管功能可能处于高动力状态，肾功能有可能处于高排泄状态，加上严重水肿、分布容积大以及低蛋白血症等，反而有可能导致有效血药浓度的不足而影响治疗效果。因此，必须对患者进行全面的分析，必要时应进行血药浓度监测，以便更精准地应用抗菌药物。

5雾化吸入抗菌药物：

雾由MDR革兰阴性菌所致的下呼吸道感染，在全身应用抗菌治疗的基础上可同时给予吸入性抗菌药物治疗，但吸入的药物仅限于选用那些系统给药时，肺部炎症部位的药物浓度不足以达到有效浓度的抗菌药物，并应判断该药物对此次致病菌的敏感度。常用的吸入性抗菌药物主要为黏膜不吸收的氨基糖苷类(包括妥布霉素、庆大霉素和阿米卡星)和多黏菌素类(包括多黏菌素E和B，前者临床研究证据更丰富)。研究结果显示，对于MDR菌引起的HAP和VAP，静脉滴注联合吸入多黏菌素比单用静脉给药的临床有效率和微生物清除率高、病死率降低、机械通气时间缩短，而肾毒性相仿。

吸入性抗菌药物的剂量和最佳给药方式尚无定论，应根据具体药物确定。雾化吸入过程中需监测有无气道痉挛、血氧饱和度及患者的精神状态等。吸入性抗菌药物的局部不良反应主要为咳嗽、喘息、咯血和呼吸困难，全身不良反应主要是氨基糖苷类和多黏菌素可能损害肾功能，特别是已有肾功能不全者。

6研发新药：

研关键是探索解决碳青霉烯类耐药的问题，目前主要依靠开发新型碳青霉烯酶抑制剂，如已经问世的丝氨酸碳青霉烯酶抑制剂阿维巴坦，目前上市的有头孢他啶/阿维巴坦。其他正在开发的有亚胺培南西司他丁钠/relebactam等，期望能为临床提供新的抗菌药物。

本文来源：选自《中华结核和呼吸杂志》,,40(08):-.

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