施毅耐药革兰阴性菌下呼吸道感染治疗策略

专家简介：

施毅，男，主任医师，教授，医院呼吸病研究所所长，内科教研室主任，南京大学医学院、第二军医大学和南方医科大学博士生导师，医院博士后工作站博士后联系导师

耐药革兰阴性菌下呼吸道感染治疗策略

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医院呼吸科

前言

革兰阴性菌临床上可引起各种感染，医院获得性感染，其中以呼吸道感染最为常见。耐药的革兰阴性菌主要包括肠杆菌科细菌中的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和肠杆菌属细菌及非发酵菌中的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌[1]。因革兰阴性菌耐药率高，可选用的抗菌药物有限，而感染的患者往往具有多种基础疾病，因而治疗困难，病死率高。世界卫生组织（WHO）近期也将碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE）、鲍曼不动杆菌（CRAB）和铜绿假单胞菌（CRPA）列为最为严重的耐药细菌。因此，如何合理应用抗菌药物治疗耐药革兰阴性菌感染显得日益重要。

一、呼吸道感染常见的耐药革兰阴性菌

革兰阴性菌引起的下呼吸医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP），其宿主相关危险因素包括：高龄、基础疾病（慢性肺部基础疾病、糖尿病、心功能不全等）、误吸、意识障碍、精神状态失常、严重创伤或头部损伤、免疫功能抑制、营养不良或低蛋白血症、长期卧床、肥胖、吸烟及酗酒等；非宿主相关危险因素包括接受某些药物（H2受体阻断剂、质子泵抑制剂、抗菌药物、麻醉药物），接受器械操作特别是有创性操作（头颈部、胸部或上腹部手术，支气管镜检查、留置鼻胃管），以及平卧位等[2]。

HAP/VAP中常见的多重耐药（MDR）革兰阴性菌包括CRAB、CRPA、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌科细菌及CRE等。全国多中心细菌耐药监测网（CARES、CARSS和CHINET）数据显示，CRAB高达60%～70%，CRPA的发生率为20%～40%，产ESBLs的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的发生率分别为25%～35%和45%～60%，CRE为5%～18%[2]。

特别需要重视的是CRE，即所谓的“超级细菌”，是近年来肠杆菌科细菌耐药的新特点，其对大多数抗菌药物均高度耐药，常为严重耐药（XDR）或全耐药（PDR）菌，治疗非常困难[3]。CRE中最主要的为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，其中大肠埃希菌近2年来对碳青霉烯类抗菌药物的耐药检出率较低，为2%左右，但耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌的检出率逐年增加，年CHINET资料显示已经接近20%，因此，其治疗更为困难[4]。

二、早期诊断与正确区分定植与感染

早期诊断是正确治疗的关键。由于XDR革兰阴性菌，特别是XDR鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌通常是重症患者的条件致病菌，容易在培养基中生长，呼吸道分泌物中分离培养到这些细菌时并不一定是此次感染的致病菌。因此，临床医生首先应对分离出的这些XDR革兰阴性菌进行区分，究竟是感染菌还是定植菌？这是一个临床难题，至今没有简单有效的鉴别方法和可靠的地实验室指标，必须采取综合分析的方法，包括正确的标本采集、运送和评估，及时采用恰当的方法检测并给出正确的报告。临床医生要结合患者的临床情况、感染生物标志物等实验室检查结果及前期抗感染治疗反应等做出综合的判断和评估[1]。

三、经验性治疗和目标性治疗

经验性治疗是指在没有获得病原学的情况下，在采集标本后，及时进行抗感染治疗以提高治疗的成功率。为了避免盲目用药，需要临床医生掌握耐药的危险因素、患者的临床情况及感染标志物的变化等，推测最可能的耐药致病菌。而抗菌药物的选择需要参考获得感染的场所、是否存在慢性呼吸系统疾病及其严重程度、病程以及准备应用的抗菌药物的特性等因素[5-6]。

HAP中证据最为充分的MDR革兰阴性菌感染的危险因素是患病前90d内曾静脉使用抗菌药物。而VAP中证据最为充分的危险因素包括：患病前90d内曾静脉使用抗菌药物、住院时间5d以上发生的VAP、病情危重、合并感染性休克、发生VAP前有ARDS或接受持续肾脏替代治疗等。下列MDR革兰阴性菌感染的危险因素虽然临床证据等级不高，但仍值得临床医生在选择经验性治疗药物时参考，包括MDR菌感染或定植的病史、反复或长期住院病史、存在结构性肺病、重度肺功能减退、接受糖皮质激素治疗、免疫功能抑制障碍、居住在耐药菌高发的医疗机构及皮肤黏膜屏障破坏（如气管插管、机械通气、留置胃管或深静脉导管）等[2,5-6]。

MDR革兰阴性菌的目标治疗是指明确病原菌后，根据细菌的敏感情况，选择恰当的抗菌药物单药或联合治疗。因此，开始经验性治疗后，应积极寻找致病原，及时评估治疗反应，尽早将经验性治疗转为目标性治疗。

四、优化抗菌药物使用

CARES、CARSS及CHINET数据显示，对鲍曼不动杆菌而言，敏感率较高的抗菌药物为多黏菌素B（97%～%）、替加环素（85%-%）。铜绿假单胞菌对多黏菌素、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、环丙沙星、头孢他啶、美罗培南及亚胺培南的敏感率均在70%以上。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类（82%～98%）、酶抑制剂合剂（80%～96%）及阿米卡星（90%～97%）的敏感度较高。嗜麦芽窄食单胞菌对米诺环素（81%～94%）、左氧氟沙星（76%～90%）、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶（67%～92%）的敏感度高[4]。对于这些高度耐药的革兰阴性菌，在抗菌药物的使用时应遵循以下策略[7]。

1.根据药敏试验结果选择敏感的抗菌药物：由于XDR革兰阴性菌对大多数抗菌药物均不敏感，故需要选择中介或虽然耐药但仍有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药物大剂量联合治疗。这就要求微生物实验室不能仅提供细菌是否敏感的定性结果，而必须提供每一种检测药物的MIC值，以供临床医生选择。对那些虽然耐药但MIC值接近敏感折点的药物，可通过增加剂量、联合治疗以发挥协同作用来解决耐药的问题[1]。

2.联合用药：XDR革兰阴性菌感染时敏感的药物非常有限，对重症患者而言即使细菌药敏试验结果显示为敏感，通常也需要早期联合治疗，这样既可以提高治疗的成功率，还可以防止新的耐药性（如异质性耐药）产生。联合的原则是采用两种作用机制不同且对不同病原菌可能有协同作用的药物，其中至少有一种应是对致病菌敏感的药物[1]。

3.根据药代动力学/药效学（PK/PD）原理设定给药方案：对XDR革兰阴性菌应充分根据抗菌药物的PK/PD原理，通过增加给药剂量（特别是浓度依赖性药物）、分次给药（特别是时间依赖性药物），延长某些抗菌药物的滴注时间或持续静脉输注，以充分达到有效治疗浓度和（或）更大的T＞MIC比例（通常需要＞4×MIC）[1,8]。

4.充分的剂量和疗程：在肝肾功能异常者、老年人、各种高新救治技术应用（如CRRT）时，抗菌药物的剂量应适当进行调整。临床医生容易注意患者的器官功能不全，往往是降低剂量，但有可能导致治疗不足而降低疗效。在急性感染期，许多器官功能，特别是心血管功能可能处于高动力状态，肾功能有可能处于高排泄状态，加上严重水肿、分布容积增加以及低蛋白血症等，反而有可能导致有效血药浓度的不足而影响治疗效果。因此，必须对患者进行全面的分析，必要时应进行血药浓度监测（TDM），以便更精准地应用抗菌药物[1,9]。

5.雾化吸入抗菌药物：由MDR革兰阴性菌所致的呼吸道感染，在全身应用抗菌治疗的基础上可同时给予吸入性抗菌药物治疗，但吸入的药物仅限于选用那些系统给药时，肺部炎症部位的药物浓度不足以达到有效浓度的抗菌药物，并应判断该药物对致病菌的敏感性。常用的吸入性抗菌药物主要为黏膜不吸收的氨基糖甙类（包括妥布霉素、庆大霉素和阿米卡星）和多黏菌素类（包括多黏菌素E和B，前者临床研究证据更丰富）。研究结果显示，对于MDR菌引起的HAP和VAP，静脉滴注联合吸入多黏菌素对比单用静脉给药的临床有效率和微生物清除率高、病死率降低、机械通气时间缩短，而肾毒性相仿[8]。

吸入性抗菌药物的剂量和最佳给药方式尚无定论，应根据具体药物确定。雾化过程中需监测有无气道痉挛、血氧饱和度及患者的精神状态等。吸入性抗菌药物的局部不良反应主要为咳嗽、喘息、咯血和呼吸困难，全身不良反应主要是氨基糖苷类和多黏菌素可能损害肾功能，特别是已有肾功能不全者。

6.研发新药：关键是探索解决碳青霉烯类耐药的问题，目前主要依靠开发新型碳青霉烯酶抑制剂，如已经问世的丝氨酸碳青霉烯酶抑制剂阿维巴坦，目前上市的有头孢他啶/阿维巴坦。其他正在开发的有亚胺培南西司他丁钠/relebactam等，期望能为临床提供新的抗菌药物[5-6]。

五、非感染综合治疗措施

临床医生应牢记，抗感染治疗不仅仅是应用抗菌药物，应尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发病，如做好充分的气道分泌物引流、给予全面的营养支持、合理调节免疫状态及必要的外科手术等均非常重要，甚至不亚于抗菌药物的应用[1,7]。

综上所述，MDR革兰阴性菌的治疗涉及多方面，需要临床医生掌握多学科技能，正确识别耐药致病菌，合理设计给药方案，重视改善患者的全身状况，才能够改善患者的预后。

参考文献略

来源于《中华结核和呼吸杂志》。

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