环丙沙星在老年下呼吸道感染患者中的群体药
2016-11-30 来源：本站原创 浏览次数：次本文原载于《中华医学杂志》年第20期
下呼吸道感染在老年人中常见。随着年龄的增加，下呼吸道感染的发病率和病死率都呈增加趋势[1]。环丙沙星是第三代喹诺酮类抗菌药物，具广谱抗菌活性，对于革兰阴性杆菌尤其是铜绿假单胞菌有良好的抗菌优势[2,3]，为浓度依赖性抗生素，但其在老年人群的药代动力学特征尚不清楚。根据群体药代动力学(PPK)模型优化个体给药方案，是近年国外学者的研究方向之一。目前尚少见环丙沙星在我国人群中的PPK报道。本研究分析RICU老年下呼吸道感染患者的药代动力学特征，建立PPK模型，为在我国人群中实现环丙沙星的个体化给药提供依据。
对象与方法
一、对象
年3月至年6医院呼吸重症监护室(RICU)住院的、有铜绿假单胞菌感染危险因素[4]的重症下呼吸道感染患者。连续入选43例患者，下呼吸道感染；年龄≥65岁。本试验方医院伦理委员会批准(编号：IRB–068)，患者均签署知情同意书。
二、主要材料
盐酸环丙沙星对照品(纯度84.9%)(批号：–)(中国药品生物制品检定所)；高效液相色谱仪(美国Agilent公司)；涡旋混合器(德国IKA公司)；离心机(美国Sigma公司)；非线性混合效应模型(NONMEM)软件(美国ICON公司)。
三、方法
1．资料收集：
包括患者性别、年龄、体重、身高、基础疾病以及血清肌酐清除率(CCR)、血肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总蛋白、白蛋白、急性生理学和慢性健康状况评分(APACHE)Ⅱ。CCR按Cockcroft–Gault公式[5]进行计算：男性CCR(ml/min)＝[(–年龄)×体重×88.4]/(72×血肌酐)；女性CCR(ml/min)＝[(–年龄)×体重×88.4×0.85]/(72×血肌酐)，年龄以岁为单位，体重单位为kg，血肌酐单位为μmol/L。2．给药方法和血清样品采集：
由主治医师根据患者病情予经验给药，环丙沙星mg静脉输注，1次/12h，重症感染患者予mg静脉输注，1次/12h。同时参照环丙沙星药品说明书，根据肾功能调整给药剂量，其中7例患者血CCR30ml/min，环丙沙星减量至mg静脉输注，1次/24h。环丙沙星mg单次输注时间为0.5h，mg单次输注时间为1h。均联合使用β内酰胺类药物。给药3d达血药稳态后，于第4天环丙沙星给药1、2、3、4、6、8、12h后采集患者静脉血1ml，2h内以×g离心5min，分离血清于–80℃冰箱保存。3．测定方法：
AgilentEclipseXDB–C18色谱柱(mm×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈–0.mol/L磷酸溶液(用三乙胺调pH至3.0±0.1)＝15∶85，流速为1.0ml/min，柱温40℃，激发波长nm，发射波长nm，以加替沙星为内标，采用5%高氯酸沉淀蛋白。
4．特异性验证：
6份不同志愿者空白血清样品被用来评估方法特异性，并对本研究的合并用药β内酰胺类药物(头孢哌酮、亚胺培南、美罗培南等)进样检测，观察在药物和内标出峰位置有无干扰。接受标准：空白基质及其他干扰物质的结果，不能超过最低定量限药物测定结果的20%。
5．稳定性验证：
考察低(μg/L)、高(0μg/L)两种质控血清样品在室温放置4h后进行进样和进样后室温放置24h的稳定性、反复冻融稳定性、–80℃冰箱放置2周时的冻存条件下稳定性。接受标准：各稳定性考察样品结果相对偏差在±15%以内，精密度在15%以内。
6．PPK模型的建立：
以环丙沙星的血药浓度数据为基础，应用NONMEM程序，分别考察一、二、三室模型，通过比较目标函数值(OFV)、模型数据拟合优度以及各参数是否处于合理范围等综合考虑，选取其中最优者为初始结构模型。假定个体参数符合以群体参数为典型值的对数正态分布，残留误差采用比例型误差和加合型误差共同存在的混合型误差模型进行评价。采用逐步回归法建立全量回归模型，某一协变量加入模型时若OFV减小的幅度3.84，则表示该协变量对模型有显著性影响(P0.05)，模型中应保留该协变量。重复上述过程即可依次找出具有显著性影响的所有协变量，建立全量回归模型。随后再从全量模型中将协变量逐一逆向剔除，不能使目标函数值出现显著性升高(P0.)的协变量则从模型中剔除，得到最终模型。通过Jackknife法对模型的稳定性进行验证。四、统计学方法
使用SPSS19.0软件进行统计分析，显著性水平为P0.05。计量资料符合正态分布者表示为±s，非正态分布者表示为中位数(范围)。群体药代动力学数据使用NONMEM7.3.0软件中伴有相互关系的一级条件评估法(FOCEI)进行分析，并计算得到PPK参数典型值和变异情况。24h血清浓度–时间曲线下面积(AUC0～24)是根据PPK模型计算出的参数通过公式法计算得到的。结果
1．一般基线资料(表1)：
本研究共纳入43例下呼吸道重症感染患者，均应用β内酰胺类联合环丙沙星抗感染治疗。其中2例确诊肺结核转院，1例于治疗3d时因呼吸衰竭加重死亡，40例患者完成研究。环丙沙星使用剂量：7例为mg，1次/24h；12例为mg，1次/12h；21例为mg，1次/12h。
2．血药浓度测定：
HPLC测定方法的特异性与稳定性：特异性试验结果表明血清内源性物质(6个不同来源空白血清样品)对环丙沙星以及内标的测定均无明显干扰。舒巴坦、氟康唑、头孢哌酮、头孢氨苄、阿莫西林、万古霉素、替考拉宁等10余种临床常用抗菌素在各临床常用浓度对环丙沙星的测定无明显干扰。
验证结果表明，环丙沙星测定精密度与准确度结果均符合要求，其中定量下限(50μg/L)、低(μg/L)、中(0μg/L)、高(0μg/L)4个浓度质控样品的方法学准确度均在98.7%～%之间，日内、日间精密度(RSD%)均在0.98%～3.16%之间。
稳定性考察结果显示，低(μg/L)、高(0μg/L)2种不同浓度的环丙沙星样品在室温下放置4h后处理测定、处理后样品放置24h以上后测定、经过3次反复冻融及2周冻存后样品均保持稳定。
3．PPK分析结果：
通过系统的群体药物动力学的分析，对RICU的高龄患者人群建立了环丙沙星的静脉滴注二室模型，考察了对于清除率和表观分布容积具有影响的主要协变量，包括患者性别、身高、年龄、血丙氨酸氨基转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶、白蛋白、尿素氮、血肌酐、内生肌酐清除率及APACHEⅡ。参数典型值和其变异的分析结果如表2所示，利用所得参数计算得到的其他药动参数结果如表3所示。本研究得出PPK模型的公式如下：清除率＝17.8×[1–0.3×(血肌酐–67)]×eη1i×0.n，V1＝49.8×eη2i×0.n，Q＝57.1，V2＝63.3×eη3i。其中，当剂量为mg时，n＝1，当剂量为mg时，n＝0。ηi为个体间随机变异，符合以0为均值，以ω2为方差的正态分布。PPK模型主要参数典型值：环丙沙星清除率＝17.8L/h(95%CI：15.8～19.8L/h)；中央室表观分布容积(V1)＝49.8L(95%CI：36.0～63.6L)；中央室与外周室之间分布的速率(Q)＝57.1L/h(95%CI：46.9～67.3L)；外周室表观分布容积(V2)＝63.3L(95%CI：53.3～73.3L)。建模过程中，发现清除率和V1群体典型值会受到药物剂量的影响。与mg相比，清除率和V1的值均降低，需乘以系数0.(图1，图2)。当用药剂量为mg时，清除率为11.7L/h(95%CI：10.4～13.0L/h)，V1为32.8L(95%CI：23.7～41.9L)，当用药剂量为mg时，清除率为17.8L/h(95%CI：15.8～19.8L/h)，V1为49.8L(95%CI：36.0～63.6L)。另外，单次给药剂量为和mg时，血药峰浓度Cmax稳态值分别为(4.2±1.1)和(5.3±1.2)mg/L，血药谷浓度Cmin稳态值分别为(1.1±1.1)和(0.8±0.4)mg/L，AUC0～24h分别为(45.5±28.1)和(47.2±11.3)mg·h·L–1。图1
环丙沙星给药剂量与清除率之间的关系
图2
环丙沙星给药剂量与表观分布容积之间的关系
分析性别、年龄、身高、体重、肝功能ALT、AST、白蛋白、肾功能尿素氮、血肌酐、内生肌酐清除率及APACHEⅡ等作为协变量因素对PPK模型的影响，结果显示，血肌酐影响清除率(图3)。血肌酐对清除率的影响如上述PPK模型中清除率的计算公式所示。图3
血肌酐对环丙沙星清除率的影响
讨论
本研究结果显示，老年下呼吸道感染患者环丙沙星清除率明显下降，血肌酐水平是环丙沙星清除率的显著影响因素，药物清除率随血肌酐所反映肾功能状态的下降而下降。在老年下呼吸道感染患者，每次给药剂量从增至mg时可明显增加最大血药浓度，但不增加最低血药浓度，提示在肾功能正常情况下，单次给药剂量增加至mg不会造成体内药物潴留。
老年患者药代动力学的变化涉及所有药代动力学过程[6]，包括药物的吸收、分布、消除，比如老年人药物代谢及清除能力降低，营养状况差、白蛋白水平低下，肾功能下降等，均可能是降低药物代谢清除率的重要影响因素。考虑到年龄因素对药代过程的综合影响，迫切需要对可能影响药代的诸多参数进行分析，建立PPK模型。目前国外已有新生儿、儿童和成人患者中环丙沙星PPK模型的报道[7,8,9,10,11]，有关老年患者使用环丙沙星PPK的研究仅有一篇报道[12]；研究结果提示肾功能、体重、年龄、营养状况等可能会影响环丙沙星在人体内的代谢和消除，但存在种族单一等问题。本研究分析了老年重症感染患者使用环丙沙星后的药代学变化，并获得了PPK公式，为实现老年感染患者个体化应用打下了基础。本研究中老年下呼吸道感染患者的环丙沙星清除率群体典型值显著低于既往报道的年轻健康受试者[13]，但清除率值与既往研究相符[12]，表明老年患者人环丙沙星药代动力学特点与健康年轻受试者药代动力学存在差异，由于肾功能下降可能影响药物清除时间，因此在临床上当老年患者使用此种药物时，应注意肾功能，必要时可减少使用次数。本研究中另一个值得注意的问题是药物剂量。本研究结果显示，在环丙沙星～mg的范围内，剂量越大清除率越大，其结果是不增加最低血药浓度。相似的现象在其他文献中也曾报道，但并未得到解释[14]。在本研究中，药物剂量虽然没有对清除速率产生影响，但对药物分布容积产生了显著性影响，其原因可能是由于药物和蛋白结合以及向组织中分布受剂量影响有关。这一现象可能提示，环丙沙星为浓度依赖抗菌药物，提高单次使用剂量，可以增加最高血药浓度，但即使在老年患者也不会造成药物潴留。本研究未纳入中青年患者，故缺少中青年患者的药代数据。今后需进一步开展围绕不同给药方法的临床疗效以及应用本研究提供PPK模型完成个体化给药的前瞻性研究。
参考文献（略）
（收稿日期：-01-19）
（本文编辑：宋国营）
杂志简介中华医学杂志(ISSN-,CN11-/R)创刊于中华医学会成立的年。作为中国卫生部中华医学会的会刊、中华医学会主办的一本医学综合性学术期刊，中华医学杂志创刊来始终坚持以服务广大会员和医药卫生科技人员、促进国内外医学学术交流和医学事业发展为宗旨，全面反映中国医学最新的科研成果，紧密跟踪世界医学科技进步的潮流，理论与实践结合，提高与普及并重，积极推广医药卫生领域的新技术、新成果，及时交流防病治病的新经验，大力普及医学科技新知识，为提高中国广大医药卫生人员的思想和职业道德修养、医学科学理论和业务技术水平，推动中国医学科技进步和知识创新，以及繁荣中国医学科技出版事业，发挥了重要作用。
健康热线：