关于慢性炎症话题7大多数糖尿病人不知

目前中国的糖尿病人数已到达1.14亿，位列全球第一。11%的中国成年人为糖尿病患者，50%处于糖尿病前期。最突出的问题是，中国的糖尿病诊断率、治疗率和控制率仍然很低。糖尿病引发的并发症，如心脑血管疾病，癌症，呼吸道疾病，传染疾病，损伤等导致的死亡率更是远超糖尿病本身。糖尿病患者中有66.5%是由体重超标，肥胖症，缺乏运动而导致。

大多数糖尿病患者都不知道自己的身体正在慢性发炎。大家对糖尿病的普遍认识是胰岛分泌胰岛素不充分，细胞对胰岛素产生抵抗性。可是你有没有再深入地想一想，是什么原因导致胰岛素分泌不够和身体产生胰岛素抵抗呢？

II型糖尿病发病的炎症学说认为，糖尿病是由炎症因子介导的慢性低度炎症性疾病，系一种慢性、亚临床性、非特异性免疫介导的炎症。年Hotmamisligil首次提出了代谢性炎症(metabolicallytriggeredinflammation，meta–flammation)的概念，主要指营养物和代谢过剩所触发的炎症过程，其分子机制和信号通路类似于传统的炎症反应，但它是一种慢性的低程度的炎症反应。当前代谢性疾病高发，除了遗传因素和增龄外，还与生活习惯的改变密切相关。进食多、运动少导致营养物和代谢过剩，因此激发炎症过程，如高糖、高脂(游离脂肪酸)等通过Toll样受体激发炎症过程，分泌炎症因子。代谢性炎症概念的提出，开启了慢性代谢性疾病研究中的一个新领域。

II型糖尿病是炎症的相关证据

慢性炎症与II型糖尿病存在密切关联大多来自于临床流行病学研究的证据，主要有以下几个典型研究：

美国冠状动脉危险因素的社区研究(ARIC)：研究人群12,例，发现炎症标志物白细胞计数、血清类黏蛋白、唾液酸、低血清白蛋白、纤维蛋白原等与中年人糖尿病的发展相关联。这种相关性可能反映了II型糖尿病的发病机制。

美国大型一级预防试验妇女健康研究(WHR)：纳入27,例女性，发现急性期反应蛋白(CRP)和白细胞介素-6(IL-6)水平升高可预测II型糖尿病的发展。这些数据支持炎症可能在糖尿病发病机制中发挥作用。

西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)纳入例男性，首次提出CRP是预测中年男性II型糖尿病发展的独立危险因素，提示低度炎症在II型糖尿病的发病机制的重要性。

胰岛素抵抗动脉粥样硬化研究(IRAS)：纳入名非糖尿病受试者，提出纤溶酶原激活抑制物(PAI-1)对II型糖尿病的预测作用独立于胰岛素抵抗和其他已知的糖尿病的危险因素，慢性炎症可作为II型糖尿病发展的一种新的危险因素。

组织慢性炎症的表现

慢性亚临床炎症中，II型糖尿病患者机体的免疫系统的组成部分被改变，最明显的变化发生在脂肪组织、肝、胰岛细胞、脉管系统和循环中的白细胞。这些免疫学变化包括特定的细胞因子和趋化因子水平的改变，各种白细胞的数量和激活状态的变化，并增加细胞凋亡和组织纤维化。

1）炎症与胰岛β细胞功能障碍：胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发生发展的必要条件。炎症可通过各个环节破坏β细胞功能甚至促进β细胞的凋亡，其中不同组织胰岛素受体底物(IRS)的非酪氨酸磷酸化是炎症导致胰岛素抵抗和β细胞功能减退的中心环节。另外，炎症尚可损伤线粒体、葡萄糖激酶以及葡萄糖转运因子(GLUT2)的功能；触发氧化应激反应；通过细胞膜表面先天免疫受体启动细胞内细胞级联，最终导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍，甚至β细胞凋亡。

2）炎症与糖尿病血管病变：糖尿病大血管并发症的主要病理基础是动脉粥样硬化，炎症反应参与了糖尿病血管病变发生发展的始末。

CRP可刺激中膜平滑肌细胞分泌IL-6、TNF-α，增加致血管内皮舒张因子、诱导一氧化氮(NO)系统功能障碍；同时，CRP可增加白细胞及血小板对内皮细胞的黏附性，促进血凝并诱导产生血管活性因子、细胞因子及生长因子，多途径导致内皮细胞功能受损。

TNF-α可抑制血管内皮细胞一氧化氮合成酶(NOS)的表达和活性，减弱NO所致的血管舒张作用，抑制胰岛素信号传导，并促进多种生长因子、细胞黏附分子的表达，引起内皮细胞胰岛素抵抗和内皮功能紊乱。

瘦素可促进血管内皮细胞脂肪酸氧化增加，增加氧自由基的产生以及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的转录，导致内皮炎症损伤。血管内皮受损后，血管通透性增加、黏附因子增加，致使单核细胞黏附、移行，形成泡沫细胞。后者分泌众多的炎症因子，引起炎症细胞和相关细胞持续堆积、坏死，最终与平滑肌细胞、血小板等形成脂质斑块。

II型糖尿病的炎症机制

自身免疫性炎症在2型糖尿病的发病机制中发挥至关重要的作用。各种促炎性介质不仅涉及炎症的机制，还可引起胰岛素抵抗，改变胰岛β细胞的正常结构，诱导细胞凋亡。

1）炎症发生：最近研究显示在脂肪组织中的炎症反应是诱导外周组织胰岛素抵抗的主要机制，脂肪细胞是炎症产生的重要基地。虽然瘦素和脂联素调节摄食行为和能量消耗，但这些脂肪细胞因子也参与调节炎症反应。内脏细胞的脂肪会释放发炎物质到血液中，像是白细胞介素IL-6或肿瘤坏死因子-α（TNF-α），加速全身性的发炎，其中IL-6会妨碍细胞摄取葡萄糖，也就是会降低胰岛素的功能，让细胞无法有效利用血中的胰岛素，因此胰脏会分泌更多胰岛素，但还是无法让肝脏细胞吸收葡萄糖，这就是胰岛素抵抗性。然而过多的胰岛素也会增加发炎性物质的产生，并使葡萄糖进入脂肪组织，增加体脂肪，造成更多的全身性发炎反应。

2）炎症诱因：除了肥胖，目前认为在遗传的背景上，机体微环境的改变可能是诱发这一慢性炎症的重要因素，其中组织缺氧是诱发炎症反应的重要诱因。缺氧可刺激诱导巨噬细胞各种促炎症基因的表达。巨噬细胞在缺氧的部位聚集，并与脂肪组织迅速建立联系，诱导脂肪组织后续的脂肪因子的分泌。高血糖、血脂异常和氧化应激与组织缺氧关系密切，并可加剧II型糖尿病的组织炎症。血中葡萄糖和脂肪酸水平的长期升高将加剧β细胞功能下降，糖毒性涉及的机制包括ERS、氧化应激、线粒体功能障碍和胰岛炎。脂毒性可通过抑制胰岛素相关基因的表达导致β细胞功能障碍，甚至脂毒性凋亡。

3）并发症作用机制：炎症反应在糖尿病微血管病变中也起着重要作用。细胞黏附分子(VCAM-1，ICAM-1)、促炎症细胞因子(IL-6、TNF-α、CRP)与糖尿病微血管并发症的发生和发展相关。炎症细胞、细胞因子和促纤维化的生长因子包括转化生长因子-β(TGF-β)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、结缔组织生长因子(CTGF)、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-18、细胞黏附分子通过增加血管炎和纤维化参与糖尿病性肾病的发病机制。其中，诱发氧化应激是上述炎症因子引起损伤的重要机制。目前认为糖尿病性黄斑水肿和视网膜病变属于慢性低度炎症。TNF-α可通过增加白细胞黏附功能、血管内皮生长因子(VEGF)和黏附因子的表达，诱发视网膜炎症反应，加重血-视网膜屏障破坏，导致细胞凋亡和视网膜新生血管的形成。

华裔日本科学家栗原博老师的博客中写到：至今为止的研究证明，多数Ⅱ型糖尿病患者的免疫应答一般显示亢进反应，其中很多患者的体内炎症介质显示分泌过剩的倾向。哈佛大学的一个研究团队发现在这个现象中免疫担当细胞释放的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）参与并发挥着重要作用。同时，他们在研究中也注意到Ⅱ型糖尿病大鼠的脂肪细胞中TNF-α浓度相对较高，而对那些不分泌TNF-α的肥胖型大鼠却难以形成糖尿病。在后来的研究中人们确认，炎症介质TNF-α可以活化数种具有抑制胰岛素信号传导通路的蛋白质表达，结果减弱了机体对胰岛素的反应能力，继而诱发了胰岛素抵抗性。

人们在探讨导致炎症介质TNF-α释放的因素和分析是否标准体重的Ⅱ型糖尿病患者也会显示同样的现象时发现，肥胖是其中一个主要的影响因素。加利福尼亚大学圣地亚哥分校的内分泌学者Olefsky博士认为肥胖症的体重增加是伴随着脂肪细胞的膨胀而实现的，结果会影响从血液中获得充分的氧供给，而导致脂肪细胞的死亡和免疫细胞的聚集。

其实，胰岛素抵抗性也是引起炎症的一个原因。匹兹堡大学的Dong博士等人提到FoxO1蛋白质可以通过激活炎症细胞因子白细胞介素IL-1β，继而干扰胰岛素的信号传导。一般情况下胰岛素可以抑制FoxO1活性，促进FOXO1脱离细胞核并使其降解和失活。但机体出现胰岛素抵抗性时，FOXO1活性显示亢进，结果炎症与胰岛素抵抗性相互影响而增恶病情。实际，临床上可以观察的这种现象，例如风湿性关节炎患者常常伴有胰岛素抵抗性。

医院的免疫学者Pradhan博士认为在糖尿病、炎症与胰岛素抵抗性的关系中还留给人们一个很大的疑问，便是胰岛素抵抗和炎症出现的时相变化目前尚不明确。是胰岛素抵抗发生前已出现炎症，还是胰岛素抵抗性发生后影响FOXO1，继而诱发炎症反应。当然，影响糖尿病发生的除了炎症和胰岛素抵抗性以外，遗传及营养等环境因素也影响着疾病的发生。年9月，Pradhan博士等人在JournaloftheAmericanMedicalAssociation杂志上发表的一篇文章中提到，虽然用于降低胰岛素抵抗性药物多数并不显示抗炎效果，但与对照组相比炎症特征却有一定程度的改善，说明体内各种因素相互关系的复杂性。应该肯定的是，炎症与糖尿病之间的关系在人们的







































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