结核分枝杆菌潜伏感染的免疫机制及免疫干预

本文原载于《中华结核和呼吸杂志》年第1期

结核病是由MTB感染引起的呼吸道传染病，是全世界单一病原引起死亡人数最多的传染病[1]。MTB可通过活动性结核病患者的痰液和飞沫传播，因此与结核病患者共同居住的家属或生活密切接触者皆是结核病的高危人群。据世界卫生组织估计，全球约有1/3的人被感染，其中90%～95%的人可能终生不发病，称为MTB潜伏感染状态(latenttuberculosisinfection,LTBI)。最近，世界卫生组织制定了遏制结核病的战略，其中包括—年实现将结核病的发病率降低90%，死亡率降低95%的目标。由此，如何有效的降低LTBI人群发展成为结核的发病率，成为是否能够实现该战略目标的关键。本文将对LTBI宿主状态的免疫学机制及潜在的免疫干预研究最新进展综述如下。

一、潜伏感染状态

LTBI指体内存在MTB，但临床没有结核病的症状、体征、影像学异常及病原学证据的一种状态[2,3]。随着对疾病认识水平的提高，对于LTBI的描述也在不断完善。原来LTBI是指MTB在肉芽肿里保持非活动的休眠或潜伏状态，后来研究发现，肉芽肿不是MTB在LTBI宿主体内的唯一居所，在尸解死于其他疾病的患者肺部的非吞噬细胞、纤维母细胞和内皮细胞中都检测到MTB的DNA，说明潜伏的MTB可居住于不同的器官、组织和细胞中，且潜伏MTB引起的复发不一定都是从原发感染部位开始[2,4]，同时发现在LTBI宿主体内的MTB，虽然大多数处于休眠状态，但仍有少数处在活化复制状态[5]，如在潜伏感染的豚鼠肺组织中发现了活跃复制的MTB，这些复制状态的MTB会不断被宿主免疫反应杀死和处理，从而诱导产生大量的针对结核抗原的记忆T细胞[6]，同时潜伏休眠的MTB不断活跃复制，当由于某种原因，宿主免疫反应不能控制MTB复制时，MTB大量繁殖引发活动性结核病[2,6]。所以，MTB潜伏感染状态是宿主免疫和MTB之间的一种平衡状态。

二、MTB潜伏感染的免疫学特征

1．细胞免疫：

在机体抗MTB感染的免疫防御中，T细胞对于控制MTB的急性感染非常重要。T细胞亚群比例及相关细胞因子是决定细胞免疫强弱的主要因素，能够介导调节炎症反应平衡。

CD4T细胞：CD4T细胞能够产生细胞因子来辅助和调控其他免疫细胞。CD4T细胞在抗MTB感染过程中的重要作用，在人免疫缺陷病毒(HIV)和MTB共感染的个体中得到体现。HIV感染造成CD4T细胞数目减少，增加了发展成为结核病的风险；而抗病毒治疗后，CD4T细胞数目增加，发展成为活动结核的风险下降。其他抗原特异的T细胞如CD8T细胞、自然杀伤细胞、γδT细胞、CD1限制性T细胞，虽然都能够在MTB感染时产生干扰素(IFN)－γ，但不能补偿CD4T细胞缺失造成的影响[7]。结核特异性CD4T细胞是Th1型细胞因子的主要来源，其中包括INF－γ、IL－2、肿瘤坏死因子(TNF)－α。Th1型细胞因子在抗结核免疫过程中发挥重要作用，Th1型细胞因子通路缺陷者几乎无法控制非致病性分枝杆菌的感染[8]。在LTBI宿主中有效的CD4T细胞是IFN－γ＋IL－2＋或IFN－γ＋的具有效应和中心记忆表型的CD4T细胞。而且中心记忆CD4T细胞与免疫保护的关联性高于多功能终极分化的CD4T细胞(IFN－γ＋IL－2＋TNF－α＋)[9]。结核多功能CD4T细胞的高比例是与宿主体内MTB载量及疾病进程有关，但不能反映抗结核免疫力的高低。Th17型CD4T细胞在抗结核细胞免疫反应中起重要作用。有分析发现LTBI宿主的血液和胸膜渗出液中Th17细胞显著高于结核[10]。结核患者体内减弱的Th17反应与CD4T细胞表达IL－6R减少高度相关。在小鼠模型中也证实产生IL－17的CD4T细胞能调节招募保护性Th1型细胞及中性粒细胞到MTB感染的肺部。

在LTBI宿主中Foxp3在外周血中的表达减少，因为在感染初期Treg(Foxp3＋)能够迁移到感染部位，协调感染部位不同T细胞的平衡。多种类型细胞在结核肉芽肿中含量的平衡是协调抗结核反应和病理损伤的重要因素，合理的平衡才能够杀死病菌而不破坏宿主的组织。另外，在非人灵长类模型中，在少量MTB感染后能够发展成为潜伏感染的猴子，在感染前其血液中Treg的水平高于发展成为活动性结核病的猴子，进一步证明Treg对于控制MTB感染起重要作用[11]。

体外实验结果证实，结核抗原肝素结合血凝集素蛋白(HBHA)刺激LTBI宿主的CD4T细胞，能够产生大量的IFN－γ，而结核患者的CD4T细胞反应微弱，而且HBHA特异性CD4T细胞的比例和绝对数目LTBI宿主中均显著高于结核患者，尤其是CD＋TNF－α＋IFN－γ＋IL－2＋和CD＋TNF－α＋CXCR3＋细胞亚群[12]。进一步分析发现，这与结核患者体内CD4＋CD25highFOXP3＋T细胞功能受到抑制有关，同时还发现PPD特异的CD4T细胞中CD＋CD27－TNF－α＋粒细胞－巨噬细胞集落刺激分子(GM－CSF＋)亚群是潜伏MTB感染中的优势亚群，能够区分活动性结核和潜伏感染[9,12]。

CD8T细胞：CD8T细胞拥有一些独特的抗结核效应机制，这些机制是CD4、Th1和Th17细胞所没有的。目前的CD8T细胞的研究得到了很多







































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