医院钟武研究员等揭示呼吸道上皮

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医院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员联合北京协医院在预印本平台bioRxiv发表题为“PotentialmicroenvironmentofSARS-CoV-2infectioninairwayepithelialcellsrevealedbyHumanProteinAtlasdatabaseanalysis.”的研究性文章。首次通过大数据比对发现呼吸道上皮细胞有利于新冠病毒感染的微环境成分（病毒受体或受体相关膜蛋白）与病毒反应蛋白之间的相互作用网络。文章为了解新冠病毒感染在呼吸道上皮细胞中的发病机理提供了初步的研究方向。

COVID-19的常见临床反应大都是肺部呼吸道症状，意味着新冠病毒初次感染宿主主要发生在呼吸道上皮细胞。目前已知新冠病毒通过与血管紧张素转换酶2(ACE2)结合来感染宿主。但是根据人类蛋白质图谱(HPA)，ACE2在肠，肾，胆囊，肾上腺，睾丸和精囊中高表达，而在呼吸道和肺中低表达，甚至在呼吸系统中表达受到限制。因此作者提出新冠病毒感染宿主可能需要特定的局部微环境成分，以弥补呼吸道上皮细胞中ACE2的低表达，并且不同组织的微环境成分也不尽相同，感染不同组织的临床症状也不同。

上皮细胞微环境成分的表达是特异性的

在鼻咽和呼吸道上皮细胞病毒微环境成分中发现丝氨酸蛋白酶抑制剂B家族成员3(SERPINB3)和钙粘蛋白相关的家族成员3(CDHR3)特异性表达，并且CDHR3在其他器官的上皮细胞中几乎没有表达。SERPINB3属于丝氨酸蛋白酶家族，据报道冠状病毒的S蛋白可以被跨膜丝氨酸蛋白酶家族成员(TTSP)酶切以促进其与细胞膜融合。因此，SERPINB3在新冠病毒感染过程中对呼吸道上皮细胞的作用值得进一步研究。同时发现在不同类型的上皮衍生细胞中微环境成分的蛋白表达水平特异性的。

不同器官的上皮细胞对于病毒感染之后所表达的反应蛋白也是特异性的

接着，作者首先分析了病毒入侵细胞后能够调节宿主细胞形态或者生理反应的蛋白，发现Bcl2相关的细胞死亡激动剂(BAD)，锌指蛋白ZC3H12A，真核翻译起始因子2α激酶4(EIF1AK4)在呼吸道上皮细胞中高表达。

其次，呼吸道上皮细胞中与病毒防御相关的蛋白，降钙素基因相关肽受体成分蛋白(CRCP)，肿瘤坏死因子受体相关因子3相互作用蛋白1(TRAF3IP1)，衔接子相关蛋白复合物1亚基β1(AP1B1)，Bcl2等高表达。载脂蛋白BmRNA编辑酶催化亚基3A(APOBEC3A)在结肠（腺细胞）中高表达。作者发现尽管不同器官对病毒的反应是相同的，但是在不同类型的上皮细胞之间，对病毒产生特异性反应的蛋白却不尽相同。

呼吸道上皮细胞中微环境成分与反应蛋白之间的相互作用网络

作者发现呼吸道上皮细胞中微环境成分与反应蛋白之间相互作用网络中最丰富的信号通路是Toll样受体(TLR)相关的信号通路，其次是核转录因子-κB(NF-κB)信号通路以及维甲酸诱导基因I(RIG-I)样受体信号通路等，这些信号通路都参与宿主细胞的免疫反应，包括诱导I型干扰素和促炎性细胞因子的产生，通过激活宿主的免疫细胞来达到杀灭病毒的效果。受体蛋白嗜性和多嗜性逆转录病毒受体1(XPR1)的相互作用蛋白RNASEL在呼吸道和扁桃体鳞状上皮细胞中高度表达，后者可以直接切割单链病毒RNA，通过降解rRNA抑制病毒蛋白质合成并且诱导细胞凋亡。作者表示呼吸道上皮细胞中与特定且高度表达的微环境成分相互作用的蛋白质，都可能通过级联反应激活下游信号传导，从而抑制宿主细胞生物学过程或者参与与抗病毒相关的免疫反应。

本篇文章，阐述了微环境成分这一概念并且具体阐明了呼吸道上皮细胞特定的微环境成分以及微环境成分与反应蛋白之间产生的相互作用网络激活细胞免疫应答，凋亡途径等一系列抗病毒反应。这些微环境成分和反应蛋白质可能有助于发现新冠病毒感染治疗的潜在靶标并且为了解新冠病毒在呼吸道上皮细胞上感染的发病机理提供了初步的研究方向。

本文于年4月18日发表在预印版bioRxiv上，冷凌，马杰，张雷科为共同第一作者。钟武教授，曹瑞源博士，武志红博士为共同通讯作者，医院国家应急药物防控工程研究中心和北京协医院为共同通讯单位。

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